Theo các nhà nghiên cứu, Mười tám thôn vườn trầu hình thành do quá trình di dân đầu thế kỷ 17. Trong quá trình sinh cơ lập nghiệp, từ năm 1698 đến 1731, nông dân nơi đây đã lập ra 6 thôn đầu tiên, từ đó đến năm 1802, phát triển thêm 12 thôn.

Trịnh Hoài Đức đã chép trong Gia Định thành thông chí như sau:

Ở về phía tây cách trấn 52 dặm rưỡi. Địa thế xung yếu, nằm ngay trên đường bộ thông suốt vào Cao Miên, đặt đạo Quang Oai ở đấy để canh giữ. Khi trước có 18 thôn phụ giữ nơi ấy, dân cư ở đây rất đông đúc, tạo thành một chợ lớn ở miền núi. Dân nơi đây đều có sản nghiệp, phần nhiều là vườn trầu, họ thường gánh trầu đi bộ từng nhóm 3, 4 mươi người xuống bán ở hai chợ Sài Gòn và Bến Nghé. Nơi đây còn nhiều rừng rậm, cọp dữ thường hay bắt người ăn thịt nên có câu: Hung dữ như cọp Vườn Trầu.

Vào năm 1782, quân Tây Sơn đã có trận giao tranh ác liệt với quân chúa Nguyễn tại vùng Vườn Trầu. Tiền quân Tây Sơn bị phục kích, Hộ giá Phạm Ngạn - một sủng thần của Thái Đức Hoàng đế Nguyễn Nhạc bị tướng Trần Công Chương của cánh quân Hòa Nghĩa - đa phần là người Hoa, giết chết. Vua Thái Đức tức giận, bèn ra lệnh thảm sát người Hoa tại Gia Định.

Tuy lần lượt thuộc quyền quản hạt của tổng Bình Dương, huyện Tân Bình, trấn Phiên An (1698-1808); rồi tổng Dương Hòa, huyện Bình Dương, phủ Tân Bình, trấn Phiên An (1808-1832) rồi tỉnh Phiên An (1832-1836); rồi tổng Dương Hòa thượng, huyện Bình Dương, phủ Tân Bình, tỉnh Gia Định (từ 1836), thậm chí từng là nơi đặt trị sở của Nha môn huyện Bình Dương một thời gian; nhưng trên thực tế, Mười tám thôn vườn trầu đều tự quản và nằm ngoài vùng kiểm soát của chính quyền nhà Nguyễn.[2]

Do đặc điểm thổ nhưỡng tốt, phù hợp với cây trầu, cộng với kinh nghiệm của các di dân, Mười tám thôn vườn trầu trở thành nơi chuyên canh và cung cấp trầu cho khắp Nam Kỳ lục tỉnh. Thuở ban đầu, Mười tám thôn vườn trầu còn hoang sơn, cỏ cây rậm rạp và nhiều thú dữ, đặc biệt là hổ. Tương truyền thời đấy, hổ (người dân kiêng kỵ, nên gọi là "ông ba mươi") vẫn thường đi trên đường làng giữa ban ngày, còn ban đêm thì thả sức tung hoành quấy phá, vì vậy mới có câu "dữ như cọp Mười tám thôn vườn trầu". Mỗi lúc đi bán trầu, các nhà vườn thường phải nhập toán lên đến ba, bốn mươi người gồng gánh đem trầu về bán tận Sài Gòn, Bến Nghé. Tuy vậy, đến đầu thế kỷ 19, Mười tám thôn vườn trầu đã trở thành một vùng dân cư trù mật với những phiên chợ trầu sầm uất. Các vườn trầu nối liên tiếp xanh bất tận. Nghề nuôi ngựa, nuôi gà chọi ở đây khá nổi tiếng.